Eén van de eiwitten die waken over de correcte vouwing van eiwitten in de cel blijkt nu ook een rol te spelen bij de vorming van moleculaire blaasjes, zogenaamde exosomen. Dat ontdekten onderzoekers aan VIB en KU Leuven. De resultaten werpen nieuw licht op één van de meest bestudeerde eiwitten en hebben mogelijk gevolgen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor kanker en hersenaandoeningen.
Hsp90, kort voor heat-shock protein 90, is één van de meest voorkomende (en meest bestudeerde) eiwitten. Op iedere honderd eiwitten in onze cellen, en die van dieren, planten en schimmels, zijn er 1 of 2 Hsp90-eiwitten. Het eiwit werd in de jaren ‘80 voor het eerst beschreven als één van de eiwitten die in overvloed werden aangemaakt bij een plotse temperatuursverhoging—vandaar ondergebracht onder de naam heat shock proteins.
Hsp90 fungeert als een moleculaire helper of chaperon: Hsp90 zorgt dat andere eiwitten in de cel correct gevouwen worden, stabiliseert ze bij hitte of andere problemen, maar helpt ook bij de afbraak van overbodige en beschadigde eiwitten.
Celmembraan vervormen
Nieuw onderzoek onder leiding van prof. Patrik Verstreken (VIB-KU Leuven) toont aan dat Hsp90, onafhankelijk van zijn rol als chaperon, ook noodzakelijk is voor de vrijzetting van exosomen. Dit zijn blaasjes die signaalmoleculen of soms ook schadelijke producten bevatten en die een rol spelen in communicatie tussen cellen.
“Onze experimenten met fruitvliegjes tonen aan dat Hsp90 celmembranen kan vervormen,” vertelt Yu-Chun Wang, één van de betrokken onderzoekers in het labo van Verstreken. “Een specifiek deel van het Hsp90-eiwit stimuleert de samensmelting van membranen, wat het vrijzetten van de exosomen of blaasjes in de hand werkt.”
Maar dat doet Hsp90 enkel onder bepaalde voorwaarden, vult collega-onderzoeker Elsa Lauwers aan: “Hsp90-eiwitten zijn werkzaam als duo. Twee Hsp90-eiwitten vormen samen een complex dat ofwel open ofwel gesloten kan zijn. Als we de open vorm stabiliseren, stimuleren we ook de vrijzetting van exosomen. Wanneer het Hsp90-complex gesloten is, blokkeert het hele proces.”
Gevolgen voor behandeling van hersenaandoeningen en kanker
Prof. Verstreken: “Exosomen zijn heel belangrijk voor de communicatie tussen cellen maar ze worden ook gekaapt door schadelijk eiwitten zoals prions, synucleine of tau en dragen daarmee bij tot het verspreiden van ziektes in de hersenen.” Prions zijn schadelijke eiwitten die besmettelijke hersenziektes veroorzaken, zoals Creutzfeld-Jakob (een variant van de gekkekoeienziekte), terwijl synucleine en tau eiwitten zich opstapelen bij parkinson en alzheimer. Een beter begrip van hoe exosomen vrijkomen kan dus interessante pistes opleveren voor hersenonderzoek.
Binnen zijn rol als chaperon stabiliseert Hsp90 ook een aantal eiwitten die tumorgroei stimuleren. Daarom worden middelen die Hsp90 kunnen blokkeren onderzocht als mogelijke nieuwe kankermedicatie. Het team van Verstreken ontdekte dat sommige van deze remmers ook de vorming van exosomen verhinderen.
“We stellen vast dat sommige Hsp90-inhibitoren die in ontwikkeling zijn voor oncologische toepassingen ook de vrijzetting van exosomen verhinderen,” vertelt Verstreken. “Onze nieuwe inzichten zijn dus erg belangrijk om de doeltreffendheid en de mogelijke nevenwerkingen van deze kandidaat-geneesmiddelen volledig in kaart te brengen.”
Publicatie
Hsp90 mediates membrane deformation and exosome release, Lauwers, Wang et al., Molecular Cell 2018
