De hersenen van alzheimerpatiënten zitten vol met eiwitophopingen die als hoofdbestanddeel het amyloïde-β eiwitfragment hebben. Onderzoekers proberen al tientallen jaren de normale rol van dit eiwit (het amyloïde voorlopereiwit) te ontrafelen. Een team van wetenschappers verbonden aan VIB en KU Leuven ontdekte nu dat het amyloïde voorlopereiwit de signaaloverdracht in de hersenen beïnvloedt. Hierop inspelen zou kunnen helpen bij de behandeling van Alzheimer of andere hersenziekten. De resultaten worden gepubliceerd in het gerenommeerde vakblad Science.
Het amyloïde voorlopereiwit is al meer dan 30 jaar gelinkt aan de ziekte van Alzheimer. Verschillende onderzoeksteams stelden in de jaren 80 van de vorige eeuw vast dat het eiwitfragment in amyloïde plaques afkomstig was van een groter eiwit, dat ze het amyloïde voorlopereiwit noemden. Verschillende enzymen kunnen het langere voorlopereiwit in tal van kleinere fragmenten knippen.
Heel wat onderzoekers richtten zich vervolgens op het splitsingsproces dat leidt tot de vorming van het amyloïde-β-fragment en de daaropvolgende aggregatie in plaques, in de hoop nieuwe manieren te vinden om de ziekte van Alzheimer tegen te gaan. Ondertussen bleef een belangrijke vraag onbeantwoord, namelijk wat de eigenlijke rol is van het amyloïde voorlopereiwit zelf. Wat doet het in onze hersenen als het niet wordt verknipt tot amyloïde-β?
Op zoek naar een receptor
Om deze vraag te beantwoorden, ging dr. Heather Rice, onderzoekster in de laboratoria van Joris de Wit en Bart De Strooper aan het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek, op zoek naar de receptor van de hersencellen waaraan het amyloïde voorlopereiwit zou binden.
“We wisten dat het amyloïde voorlopereiwit zijn rol uitoefent via het deel van het eiwit dat buiten de cel wordt vrijgegeven. Om de functie ervan te begrijpen, moesten we dus op zoek naar eiwitten op het celoppervlak “, legt Rice uit.
De onderzoekers stuitten op een receptor aan de synaps, de structuur waar twee verschillende hersencellen met elkaar in contact staan om signalen door te geven. “We ontdekten dat het vrijgegeven deel van het amyloïde voorlopereiwit bindt aan deze receptor, en dat hierdoor de communicatie tussen de hersencellen aan de synaps wordt onderdrukt,” zegt Rice.
Signaaloverdracht in de hersenen
“Hoewel de zeldzame erfelijke vormen van alzheimer allemaal de productie van het amyloïde-β fragment beïnvloeden, weten we niet echt of andere aspecten van het voorlopereiwit ook bijdragen aan de ziekte van Alzheimer,” zegt Bart De Strooper. Hij denkt dat de resultaten een heel nieuw perspectief bieden: ” De nieuwe rol van het amyloide voorlopereiwit zou de afwijkingen kunnen verklaren die we zien in de netwerken van hersencellen in muismodellen van de ziekte van Alzheimer en ook voorafgaand aan de eerste symptomen bij patiënten. Misschien zou medicatie die op deze receptor inwerkt deze problemen bij mensen met alzheimer kunnen beperken.”
Joris de Wit voegt eraan toe dat de mogelijkheden veel verder reiken dan alleen maar de ziekte van Alzheimer: “Wat de resultaten extra interessant maakt is dat signaaloverdracht via deze receptor een rol speelt in een breed scala aan neurologische en psychiatrische stoornissen, waaronder epilepsie, depressie, verslaving en schizofrenie. Nu we weten hoe het amyloïde voorlopereiwit de neuronale communicatie kan beïnvloeden, kunnen we nieuwe manieren bedenken om geneesmiddelen te ontwikkelen die dit type signaaloverdracht in hersencellen ook in andere klinische contexten kunnen herstellen.”
