Onderzoek van het VIB-UGent en de Universiteit Gent bracht een nieuw mechanisme aan het licht dat darmkanker veroorzaakt: darmmicroben spelen een cruciale rol in darmkanker.
De onderzoekers ontdekten dat abnormale expressie van het eiwit Zeb2 de integriteit van de darmwand of ‘epitheel’ aantast. Dit epitheel functioneert normaal gesproken als een barrière om infiltratie door darmmicroben te voorkomen. Zeb2 ondermijnt deze barrière waardoor infiltrerende bacteriën ontstekingen veroorzaken die de progressie van kanker stimuleren. De wetenschappers toonden ook aan dat het manipuleren van het immuunsysteem of het verwijderen van de darmbacteriën de ontwikkeling van kanker kan voorkomen. Deze bevindingen kunnen leiden tot nieuwe behandelingsmogelijkheden en worden gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift Nature Cancer.
Darmkanker
Colorectale kanker is de derde meest voorkomende en vierde meest dodelijke vorm van kanker. Helaas hebben antikankertherapieën, waaronder immunotherapie, een relatief lage effectiviteit bij dikke darmkanker. Naast genetische factoren verhogen omgevingsfactoren die verband houden met een westerse levensstijl (zoals voeding, obesitas, en een zittende levensstijl) ook het risico op het ontwikkelen van dikke darmkanker.
De ziekte ontstaat in de epitheelcellen die de darmen bekleden. Deze ‘barrière’ cellen stapelen mutaties op en krijgen na verloop van tijd kwaadaardige eigenschappen. Een beter begrip van de moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van colorectale kanker is essentieel om nieuwe therapieën te ontwikkelen om deze dodelijke ziekte effectief te bestrijden.
Een nieuwe oorzaak voor darmkanker
Een samenwerking tussen de onderzoeksgroepen van prof. Geert van Loo, prof. Lars Vereecke, en prof. Geert Berx identificeerde het eiwit Zeb2 als mogelijke oorzaak van darmkanker. Ze toonden aan dat de abnormale expressie van dit eiwit in epitheelcellen van de darm bij muizen colorectale kanker kan veroorzaken.
Zeb2 destabiliseert de integriteit van de darmbarrière waardoor bacteriën het weefsel kunnen binnendringen en ontstekingsreacties kunnen veroorzaken. Dit veroorzaakt een abnormale deling van epitheelcellen, wat uiteindelijk leidt tot de ontwikkeling van kwaadaardige darmtumoren. Belangrijk is dat kon worden aangetoond dat behandeling van de muizen met breedspectrum-antibiotica om de darmbacteriën te doden, of het kweken van de muizen in volledig steriele omstandigheden, de ontwikkeling van kanker volledig voorkomt.
Prof. Geert Berx (CRIG/UGent): “We bestuderen de moleculaire mechanismen die weefselinvasie en metastase reguleren bij verschillende soorten kanker. We wisten dat Zeb2 een moleculair proces reguleert waardoor kankercellen invasieve eigenschappen kunnen verwerven, wat resulteert in kwaadaardige ziekteprogressie. Door transgene muizen te gebruiken die Zeb2 tot expressie brengen, kunnen we dit proces bestuderen in specifieke weefsels, waaronder ook de darm. Onze studie toont aan dat Zeb2 de epitheelcellen van de darmwand herprogrammeert waardoor het zijn barrierefunctie verliest en bacteriën kunnen binnendringen in het weefsel. Hierdoor ontstaan ontstekingen die tot tumorontwikkeling kunnen leiden. ”
Prof. Lars Vereecke (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek/CRIG): “Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de microben in onze darmen een centrale rol spelen bij de menselijke gezondheid en het ontstaan van ziekten. Veel ziekten gaan gepaard met duidelijke verschuivingen in de samenstelling van het microbioom, waaronder ook dikke darmkanker. Om te bewijzen dat veranderingen in het microbioom bijdragen aan de ziekte, zijn functionele studies bij muizen vereist. Onlangs hebben we de eerste Belgische kiemvrije muisfaciliteit opgericht aan de Universiteit Gent, waar we muizen in volledig steriele omstandigheden grootbrengen. Hiermee konden we bewijzen dat het verwijderen van alle darmmicroben de ontwikkeling van dikke darmkanker in muizen voorkomt. Bovendien konden we aantonen dat we door de activiteit van specifieke immuun cellen te moduleren ook de ontwikkeling van kanker kunnen onderdrukken. Samen tonen deze bevindingen aan dat complexe immuun-microbioom-interacties bijdragen aan de ontwikkeling van colorectale kanker. ”
Nieuwe therapieën
Het nieuwe Zeb2-muismodel voor colorectale kanker is een uniek hulpmiddel om tumor-immuun-microbe-interacties te bestuderen, wat erg handig is bij het zoeken naar nieuwe therapieën gericht tegen colorectale kanker. Omdat de ontwikkeling van kanker bij deze muizen microbioom-afhankelijk is, vormen kiemvrije Zeb2-muizen een uniek preklinisch platform voor microbioom-onderzoek, dit om kanker bevorderende microben te identificeren, maar ook om nieuwe op microbioom gebaseerde therapieën te testen met de bedoeling colorectale kanker te voorkomen of te behandelen.
Prof. Geert van Loo (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek/CRIG): “We identificeerden een ziekteverwekkend mechanisme met behulp van een nieuw muismodel, maar bevestigden ook abnormale Zeb2 expressie in menselijke colorectale tumorcellen, wat de klinische betekenis van ons model voor menselijke patiënten onderstreept. Onze resultaten zijn belangrijk vanuit wetenschappelijk oogpunt omdat ze ons helpen begrijpen waarom en hoe colorectale kanker zich ontwikkelt. Maar deze kennis heeft ook therapeutische implicaties en suggereert dat het manipuleren van het microbioom of het onderdrukken van specifieke immuun componenten effectieve strategieën kunnen zijn voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingsopties voor darmkanker. ”
